完美收官！PARTICUOLOGY创新云论坛之“生物颗粒与健康”专场

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“生物颗粒与健康”专场

2022年10月18日，PARTICUOLOGY创新云论坛之 “生物颗粒与健康”专场圆满结束！论坛特别邀请中科院过程所马光辉院士、浙江大学陈东研究员、南开大学陈瑶教授、国家纳米科学中心陈春英研究员、南京大学魏辉教授、华东理工大学牛德超教授、中科院过程所魏炜研究员、清华大学戈钧教授、英国拉夫堡大学杨怀宇副教授、厦门大学刘刚教授、深圳大学王东教授、阿德莱德大学/昆士兰大学赵春霞教授齐聚云端、为大家带来了一场精彩的学术盛宴！其中，陈春英研究员、陈瑶教授、刘刚教授、杨怀宇教授兼任论坛主持。

本次论坛在颗粒学报视频号、蔻享学术-《颗粒学报》专栏、科研云-B站/视频号/微博/抖音/百度/Facebook/YouTube、Zoom等直播平台吸引相关领域专业观众累计近5万人次，高峰时约1000人同时在线观看。特别感谢各位专家的精心准备和亲切答疑，感谢各平台的大力支持和深入宣传，感谢与会老师同学们的热情关注和踊跃交流！

未来，《颗粒学报》将继续举办PARTICUOLOGY创新云论坛系列活动，坚持为大家输出新观点、带来新启发，欢迎各位老师同学们持续关注！

时光短暂，期待下一次云端相聚！o(*￣▽￣*)ブ

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讲座精彩瞬间

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PS：嘉宾报告回放请后续访问颗粒学报视频号、蔻享学术-《颗粒学报》专栏

颗粒学报视频号

蔻享学术-《颗粒学报》专栏

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讲座答疑环节

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1

请问细胞治疗和基因治疗的关键是载体吗，国内领域有哪几家产品已经落地了？

（科研云平台观众：峰）

马院士：我觉得基因治疗肯定是需要载体的，否则核酸可能无法有效地递送到细胞质。目前大家对于mRNA递送的研究思路，主要局限在脂质体四种成分的研究，我们现在强调原创，不应仅针对已有的策略进行改进，这同样是值得在颗粒方面做更多研究的地方。

在细胞治疗方面，现在的颗粒技术应用的可能比较少。而我们的研究发现，颗粒对于细胞治疗同样能取得较好的效果，比如肿瘤疫苗有些情况下，T细胞和肿瘤细胞结合的效果不好，而有些颗粒可以更好地激活T细胞，增强T细胞与肿瘤细胞的结合，这也是我们正在做的一部分工作。

2

仿生疫苗在病毒防治和疾病治疗中有很显著的结果，在储存过程、临床中如何保持所用的底盘载体的形状和性能的稳定性？

（蔻享学术平台观众：阿拉波66）

马院士：稳定性是很重要的，在设计产品的时候，长期稳定性和加速稳定性实验是必须考察的。我们使用的Pickering乳液相比乳化剂更稳定的，因为Pickering乳液的稳定剂为固体颗粒，它的脱附能一般较大，因此Pickering乳液较稳定，而普通乳液处在不停的吸附与脱吸附过程中，Pickering乳液是有明显优势的，冷冻后再解冻同样保持较好的稳定性。后面讲到的外泌体的储存稳定性也是比较好的，它相较于细胞而言尺寸更小，在冷冻过程更难形成冰晶，所以冷藏是没问题的，冷冻也是效果比较好的，活性基本没有改变。 

3

新冠mRNA疫苗的稳定性是比较重要的，您在这方面怎么考虑？有没有可能用乳液底盘技术做mRNA的载带？

（蔻享学术平台观众：孙诗清）

马院士：底盘策略用于mRNA装载需要考虑mRNA和底盘两方面，如何将两者结合起来使mRNA更稳定也是我们正在做的一项课题，目前已有了初步结果，待整体结果出来后再向大家汇报。

4

底盘技术作为一个通用技术，您的主要介绍了角鲨烯作为双佐剂的应用，它是否还可以应用在很多其他的方面？比如治疗型疫苗方面？

（腾讯会议平台：陈春英研究员）

马院士：是的，除了预防型疫苗，底盘策略也可以用于治疗型疫苗的设计。因为我们的Pickering乳液颗粒可以实现溶酶体逃逸，进而促进细胞免疫；此外Pickering乳液的三相结构，允许将分子佐剂等活性成分装载到不同部位，比如油相、固相等，将分子佐剂递送到需要起作用的地方，起到更好的治疗效果。而且关于肿瘤治疗型疫苗，我们在人源化动物实验上也取得了很好的效果，以外泌体做底盘的策略已经启动了临床试验，其他研究也在逐步推进。

5

我们国家的微流控技术相较国外还是有很大差距的，比如mRNA疫苗所用的微流控技术被加拿大等国家垄断，我们如何追上去？

（腾讯会议平台：陈春英研究员）

陈东研究员：我们最近也开始开发生产mRNA疫苗的微流控设备。值得注意的是，装载mRNA的LNP脂质体纳米颗粒必须要用微流控来做，为什么普通技术做不了？最关键的原因是脂质体溶解在乙醇里，被包裹的mRNA溶解在水里，两者混合时，脂质体形成纳米颗粒，但同时要将溶解在水中的mRNA包裹起来就比较困难了。而微流控技术允许带正电的脂质体和带负电的mRNA先结合，再进一步自组装形成脂质体纳米颗粒。相应设备的制造不难，关键的是国外设备生产商有大量的专利保护，我们要想追上甚至赶超，就需要开创新的技术路线以避开专利限制。

6

您觉得酶、抗体等蛋白使用这种技术改变剂型，解决冷链、稳定性问题的同时，对其生物活性方面是否会有所改变？

（腾讯会议平台：陈春英研究员）

陈瑶教授：这个问题是十分关键的，在和企业合作的时候，这个问题也是研究的重点。现有制剂过程，特别是通过非注射的给药途径（如鼻喷剂）时，现有制剂的效价损失也是相当可观的。由于我们的制备过程是在溶液中自组装的，所以效价比较好。而且我们发现效价与颗粒尺寸大小的调控有关。调控到较好的尺寸，效价保持会比较好。以新冠疫苗等肺部疫苗为例，最新的研究表明，在制剂过程中，保持蛋白完全的活性未必就产生最高的效力，而将蛋白的活性保持在一定的合适范围，并将颗粒尺寸调控好，制成的喷剂效力是最好的，这可能因为疫苗进入体内后会受到递送途径等一系列影响。

7

您在体内全周期评价方面做的很细致深入，甚至到了亚细胞水平。无机纳米颗粒也是含有金属的，其含有的一部分金属在体内也是存在的，而金属在体内存在有稳态，无机纳米颗粒对体内的金属池、金属组学、金属稳态有没有相关影响或扰动？

（腾讯会议平台：陈瑶教授）

陈春英研究员：我们对生物利用度展开研究也是基于对体内金属稳态的认识，无机纳米结构进入体内降解后，无机元素应该会释放出来，由于和体内原有金属相似，可能会进入原有金属的代谢途径，所以我们把它称为含金属的纳米材料生物利用度。生命的金属元素有很多种，释放的金属会不会对别的金属造成干扰，影响生物体内金属稳态，比如对铁池、锌池、铜池以及其他必须元素的代谢过程会不会造成影响，值得深入研究。

8

您提到建立了模型对可能的活性进行预测，请问在预测模型中主要有哪几类材料？

（腾讯会议平台：陈瑶教授）

魏辉教授：我们主要针对有正八面体配位的金属氧化物材料，对金属硫化物等材料也可以进行预测。

9

蚕蛹状的层状介孔和其他介孔结构相比有什么优势吗？

（蔻享学术平台观众：油条咸蛋黄）

牛德超教授：我们刚做这种材料的时候只是觉得结构上具有特殊性，后来发现蚕蛹结构呈现子弹头状，在细胞吞噬方面相较于球形有更快的吞噬效率，但是机理方面需要更深入的研究。

10

肿瘤部位富集的问题如何解决？

（蔻享学术平台观众：等待）

牛德超教授：对于纳米药物，靶向性是必须考虑的问题。静脉注射纳米颗粒真正到达肿瘤的颗粒是比较少的，效率低。未到达肿瘤部位的颗粒对正常组织的影响以及安全性同样是较大的问题。

11

请问微球的尺寸大概有多大？采用什么方式给药？

（腾讯会议平台：刘刚教授）

魏炜研究员：大概10-30微米，通过肌肉注射给药，我们希望肌肉注射之后停留在注射部位，将免疫细胞更多地招募后实现增强的免疫应答。

12

以铁蛋白为模板进行砷基矿化，如何控制批次间稳定性，提高重现性，以实现大规模生产？

（腾讯会议平台：刘刚教授）

魏炜研究员：这个问题比较复杂，有几个关键的点。产品规模方面我们采用了原核体系：真核体系和原核体系都可以用来生产铁蛋白，但是原核体系相对来说规模更大、成本更低、遗传背景清晰。纯度方面主要靠后续的分离纯化，我们采取了分子排阻的纯化方法：有幸在生化工程国家重点实验室工作，我们主要的方向集中在反应工程、分离工程、剂型工程，工作团队在发酵和分离纯化给予了很大的支持，我们使用自己的介质，在纯度方面可以达到98%以上。在砷的装载过程中，批次间装载量不能差别太大，基本要求在180-240之间，超出范围可能导致装载量少或者未装载的砷有残余问题。此外还有一些值得注意的质控参数，比如细菌DNA、内毒素、冻干后水分含量等都需要符合国家标准。

13

微球招募APC的机理除了酸性环境，会与炎症有关系吗？

（科研云平台观众：17330929561）

魏炜研究员：这个方面我们做了很详细的研究，它主要跟以下几个因素有关。第一个APC招募跟大小有关，如果颗粒比较小的时候，就无法停留在肌注部位，比如纳米颗粒可能会靶向到淋巴结，所以大小是一个因素。第二个因素与微球材料有关，如果将PLA换成PEG-PLA或者PLGA，疏水性降低了，产生的刺激APC的危险信号DAMP也会降低。第三个就是酸性环境，我们发现乳酸在正常环境下有免疫激活的效果。这三个因素共同产生了适度的炎症环境（即炎症环境是以上三个因素最终导致的表现形式），进而促进活化和交叉提呈。

14

粉末干燥后，溶菌酶是晶体形态吗？

（腾讯会议平台：杨怀宇教授）

戈钧教授：不是晶体形态，干燥过程不会导致酶分子的结晶，它仍然是蛋白和纳米颗粒形成的无定形复合物的形态。

15

起催化作用的主要是金属纳米颗粒吗？

（腾讯会议平台：陈东研究员）

戈钧教授：在第一个例子中，是脂肪酶和Pd纳米颗粒串联的反应，酶进行一步反应，Pd纳米颗粒进行第二步，这样串联起来以后变成新的过程，所以两者都发挥作用。在单原子的例子中，催化反应本身是Pd来进行的，而酶的活性口袋起到结合Pd反应底物、降低反应活化能、稳定过渡态、协同催化的作用。

16

您提到了对脂肪酶进行改造后，在50多度活性最高，那在体内脂肪酶的最适温度是多少？

（腾讯会议平台：刘刚教授）

戈钧教授：体内脂肪酶的一般在37°C情况下的活性是最高的，但是在工业上应用的脂肪酶是经过分子改造的商品化酶，他们的热稳定性已经得到了一定的提高，最适温度一般在50-60°C，更有利于工业应用。

17

非均相成核会不会影响结晶晶型？

（腾讯会议平台：陈东研究员）

杨怀宇教授：会的，非均相成核也会有不同的晶型产生。主要考虑过饱和度，过饱和度对晶型的影响很大。表面也会有很大的作用，会在不同的表面产生不同的晶型。

18

研究过超临界状态下的结晶情况吗？

（腾讯会议平台：刘刚教授）

杨怀宇教授：我们做过一些超临界CO₂的结晶，但主要做了小分子药物，因为小分子药物在快速结晶的时候可能会形成晶体，也可能会产生无定形态，只要保持稳定性就可以。但是对于蛋白质来说，要难一点。虽然我们同样希望蛋白质药物的快速结晶，但是过饱和度过大，结晶过快的话，有可能导致蛋白质三维结构的丧失，甚至失活，形成无定形态很可能就无法再用于制药。

19

有没有研究气泡大小（微米级和纳米级）对蛋白结晶的影响？

（腾讯会议平台：牛德超教授）

杨怀宇教授：这个是我们正在做的工作。研究发现，如果气泡缩小的话，是有利于成核的，对结晶状态有不同的影响。我们也想过用微气泡做晶体，先做单个气泡，这样有利于观察，下一步将使用不同尺寸的气泡探究对结晶的影响。

20

如果加入电场、磁场等非重力场会不会对结晶过程有影响？

（蔻享学术平台观众：河南工业大学-杨晓龙）

杨怀宇教授：电场和磁场都是有影响的，很多研究已经报道过。因为在结晶过程中，氢键还有其他范德华作用力都起到很重要的作用，任何对氢键和这些作用力产生影响的因素应该都会对结晶过程产生影响。

21

在使用二氧化硅等类似硬模板时，我们在讨论结晶的时候，是不是要考虑二氧化硅对蛋白质大分子和溶剂分子的吸附？

（腾讯会议平台：欧阳金波教授）

杨怀宇教授：我们认为蛋白质会首先吸附在硅颗粒的表面上。成核过程是溶液中很多小分子在溶液中聚集，有序排列。如果采取一定方法让小分子加速聚集或先聚集在一起，在一定程度上是有助于成核的。

22

晶体总数量是怎么确定的？

（ZOOM平台观众：Ting Wang）

杨怀宇教授：刚开始提到的悬浮液滴，可以直接在显微镜中观察到，用人工或软件辅助的方式直接数出来。如果是在结晶罐中做大型的结晶实验的话，人工和显微镜就无法帮助直接计数，这个时候可以采取检测在线粒度分布比如FBRM等方法，得到粒度分布情况。

23

Exosome是如何制备的？

（腾讯会议平台：陈东研究员）

刘刚教授：我们的结构并不完全是exosome(外泌体)，exosome是天然分泌的，含有多种的RNA。我们提取的是细胞膜，在提取过程中，用超离的方法，DNA和胞质蛋白已经被去除了。目前来看，我们的产率相较exosome可以提高50倍以上。而且由于去除了核酸的干扰，在质控方面更有利。

24

细胞膜囊泡与外泌体相比在药物递送方面有哪些优势？

（蔻享学术平台观众：跳跃的音符）

刘刚教授：和外泌体相比，我们的细胞膜囊泡在生产方面可以大规模量产；在细胞膜改造方面有更多的可操控性；并且由于我们去除了核酸，还可以规避未知核酸的干扰。

25

做微囊泡的时候，是否需要考虑稳定性？能在体内或体外稳定存在多长时间？

（腾讯会议平台：杨怀宇教授）

刘刚教授：在体外情况下，微囊泡在冰箱中反复冻融几次是没问题的。在体内的情况下，最长稳定时间还有待探究，但是核素标记显示，在48-72 h内都可保持稳定。

26

AIE材料的荧光量子产率与普通的荧光材料对比如何，如果AIE材料本身荧光量子产率较低，这样再去促进其分子的运动会不会使成像效果降低，如何解决？

（蔻享学术平台观众：CiAC）

王东教授：考察AIE材料的荧光量子产率，需要首先确定样品状态，AIE材料在溶液状态下是不发光的，荧光量子产率接近0，如果是聚集态，荧光量子产率是非常高的。在光学诊疗的应用方面，能量是守恒的，如果更多的能量用于辐射跃迁，可以实现更好的生物成像，但是就无法实现光热治疗和光动力治疗。因此，我们要求取平衡，在保证能实现荧光生物成像的基础上，再最大限度地促进光敏性、促进活性氧产生、促进光热转化效率，来实现成像指导的诊疗。

27

带电荷的分子没法实现静脉注射，要通过瘤内注射，是说要事先进行肿瘤定位，再进行定点注射？那如果肿瘤靶区定位不准确，会不会影响最终的光动力学治疗的效果？

（蔻享学术平台观众：飞）

王东教授：这同样是我们遇到的一个问题，对于一些带正电荷的分子，我们确实无法全身给药，只能采取瘤内注射的方式。从动物层面上看，瘤内注射是十分受限的，只能针对边界比较明显，比较大的肿瘤。对于一些弥散性的，比较小的肿瘤，比如血液瘤，我们是没有办法的。为了解决这类问题，我们开发了两种载体，通过包覆或者通过共价连接的方式实现分子的电荷反转，赋予分子负电荷，以在肿瘤部位实现比较好的靶向和诊疗。

28

请问赵老师载药量过高，其在各个脏器的累积过高会引发较严重的副作用？

（蔻享学术平台观众：xyz）

赵春霞教授：虽然药物的载药量比较高，但是使用更低剂量就可以达到正常的治疗水平（therapeutic level），所以并不会导致特别强的副作用，这点在动物实验方面也得到了验证。

29

怎么判断颗粒进入细胞还是在细胞表面？

（腾讯会议平台：陈东研究员）

赵春霞教授：我们做的实验通过用荧光染料标记颗粒，当颗粒贴附在细胞表面的时候，颗粒的运动是非常微小的，一旦进入细胞之后，由于胞内是液体状态，可以进行很快的移动。通过对颗粒移动状态的分析可以判断颗粒在细胞内还是细胞外。

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答疑环节文字记录由中科院过程所王留洋博士、吕岩霖副研究员整理汇总，在此表示诚挚的感谢(*^_^*)

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获奖名单

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一

等

奖

品牌充电宝

用户昵称	来源平台
欧阳金波教授	腾讯会议
CiAC	蔻享学术
飞	蔻享学术

二

等

奖

小型加湿器

用户昵称	来源平台
阿拉波66	蔻享学术
孙诗清	蔻享学术
油条咸蛋黄	蔻享学术
等待	蔻享学术
17330929561	科研云
河南工业大学-杨晓龙	蔻享学术
Ting Wang	ZOOM
跳跃的音符	蔻享学术

参

与

奖

三合一数据线

用户昵称	来源平台
xyz	蔻享学术
峰	科研云

恭喜上述获奖者！

小贴士：请上述获奖观众于10月24日前发送正确的联系方式“平台昵称+姓名+手机号+邮寄地址”至颗粒学报微信公众号后台或编辑部邮箱[e-mail]（备注：生物颗粒与健康专场），编辑部将于10~15个工作日内寄出相应奖品。

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Particuology(《颗粒学报》)是由中国科协主管，中国颗粒学会和中国科学院过程工程研究所主办，科学出版社和Elsevier出版集团共同出版的英文版月刊，正式创刊于2003年4月。首任主编为郭慕孙院士，现任主编为李静海院士。

Particuology(《颗粒学报》)2021年度影响因子3.251, CiteScore 5.2，是颗粒学领域三大期刊之一。同时，《颗粒学报》始终坚持以创精品与国际化为办刊方针，多年来一直保持60%国际稿源，70%国际审稿，作者来自中国、美国、德国、英国、澳大利亚等20多个国家，读者遍布全球100多个国家，并连续十年被评为“中国最具国际影响力期刊”称号。

Particuology(《颗粒学报》)主要刊登国内外颗粒学领域在研究、工程和应用方面的优秀原创论文，内容涉及颗粒测试与表征、颗粒制备与处理、颗粒系统与固体散料技术、流态化与颗粒流系统、模拟与仿真技术、气溶胶科学与技术、材料科学与工程、纳米颗粒、能源颗粒、生物颗粒与仿生技术等领域。热忱欢迎国内外相关领域专家、学者、研究人员来稿！

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